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免疫疗法不起效 原来肿瘤细胞打开“隐身”基因

www.alcoholicdrinkhoodies.com2019-08-15
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许多科学家想知道为什么大多数患者对免疫疗法没有反应。 “什么阻止免疫系统识别和攻击肿瘤?了解这是找到治愈所有癌症患者的第一步,”美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士说。

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就在最近,由Bradley博士和同事Stephen Tapscott博士领导的团队发现了一个基因,可能已经找到了这个问题的答案。针对这种名为DUX4的基因可能有助于更多癌症患者从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。该研究最近发表在《细胞》子分布发育细胞中。

为了找到可能影响癌症免疫反应的肿瘤相关基因,Bradley博士的研究小组检查了近10,000个肿瘤样本的基因表达谱。这些病例包括33种癌症,包括膀胱癌,乳腺癌,肺癌,肾癌和胃癌等实体瘤。在26种不同组织类型的癌症中,研究人员发现了几种与癌症高度相关的基因。

其中,DUX4基因引起了研究人员的关注,过去没有人将这种基因与癌症联系起来。

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参考文献[1])

件下应该是沉默的。事实上,当基因突变导致肌肉细胞异常重启DUX4时,它会引起一种称为肩胛营养不良症(FSHD)的罕见疾病。

为什么DUX4出现在这么多类型的癌细胞中?为了找出这种基因对癌细胞有什么好处,研究小组进行了进一步的探索。

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该研究的主要作者:Stephen Tapscott博士,Amy Campbell博士,郭国良博士和Robert Fred Cancer Research Center Hutchinson)

首先,研究人员证实,在大多数癌细胞中,DUX4重新激活,早期胚胎发育中的基因表达也相同。

进一步探索DUX4与癌细胞免疫应答之间的关系揭示,与不表达DUX4的癌细胞相比,在表达DUX4的肿瘤中免疫细胞的杀伤活性降低。

为了找出原因,研究小组将注意力转向杀死癌细胞的免疫T细胞。 T细胞只能攻击他们“看到”的东西。通过检查其他细胞表面上的蛋白质片段(抗原肽),T细胞可以确定是否需要攻击。主要组织相容性复合物(MHC)I类分子负责将这种抗原肽呈递给T细胞。

然而,当研究人员检查肿瘤细胞系中MHC I类分子的水平时,他们发现当DUX4表达水平高时,MHC-I水平降低。 “DUX4阻止MHC呈递抗原,因此癌细胞在免疫系统面前'看不见',”Tapscott教授解释说。

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参考文献[1])

似乎有些患者对免疫检查点抑制剂没有反应。是因为DUX4导致癌细胞不可见吗?

为了测试这种关联,研究人员研究了转移性黑色素瘤患者捐赠的组织样本。这些患者已用免疫学检查点抑制剂CTLA-4抗体或PD-1抗体治疗。在分析这些样品中DUX4的表达水平后,DUX4在给药后患有肿瘤缩小的患者中似乎没有活性的患者中具有更高的转录活性也就不足为奇了。此外,与DUX4水平较高的患者相比,肿瘤中无DUX4或低表达水平的患者的无进展生存期和总生存期更长!

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参考文献[1])

布拉德利博士说,这一结果表明,通过检查癌细胞中的DUX4,可以确定免疫检查点抑制剂可能无法起作用的患者。

在Tapscott博士看来,他们针对罕见疾病FSHD靶向DUX4药物,并且可能有助于提高免疫检查点抑制剂在多种癌症治疗中的功效。据报道,该研究小组已开始在实验室测试该药物对癌细胞DUX4的有效性。

我们希望这项工作最终将导致DUX4靶向治疗的发展,帮助免疫疗法使更多的癌症患者受益。

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